中科院揭示磷脂代謝調控血管退化及腫瘤抑制

2019年9月9日，中科院上海營養與健康研究所潘巍峻團隊在Cell Research 在線發表題為“Endothelial CDS2 deficiency causes VEGFA-mediated vascular regression and tumor inhibition”的研究論文，該研究報告了一個新的發現，CDP-二酰基甘油合成酶-2（CDS2）（一種控制磷酸肌醇循環的代謝酶）的基因缺失，將VEGFA信號傳導的輸出從促進血管生成切換到誘導血管退化。

實時成像分析揭示了VEGFA刺激后cds2突變斑馬魚中血管生成內皮的逆向遷移的存在，并且在小鼠的出生后視網膜和植入的腫瘤模型中也發生內皮退化。機制上，VEGFA刺激在缺乏CDS2控制的磷酸肌醇代謝的情況下減少了磷脂酰肌醇（4,5） - 二磷酸（PIP2）的可用性，隨后導致磷脂酰肌醇（3,4,5） - 三磷酸（PIP3）缺乏和FOXO1激活引發內皮細胞退化。因此，該研究數據表明VEGFA刺激的結果可以從促進新血管形成轉變為誘導血管退化，其取決于特定的內皮代謝狀態和信號傳導的相互交流。

2018年11月20日，中科院上海生科院潘巍峻研究組在Nature 在線發表題為“VCAM-1+ macrophages guide the homing of HSPCs to a vascular niche”的研究論文，該論文使用先進的實時成像和細胞標記系統，對斑馬魚尾部造血組織（相當于哺乳動物的胎肝）中的HSPC歸巢進行高分辨率分析，并揭示血管結構在調節中的作用。 該研究提供了對HSPC歸巢機制的見解，并揭示了具有巡邏行為的VCAM-1 +巨噬細胞群在HSPC保留中的重要作用（點擊閱讀）。

由動脈，靜脈和相互連接的毛細血管組成的血管系統可以輸送氧氣，營養物質，代謝物并攜帶循環血細胞來支持人類生命。血管穩態主要通過其重塑來維持，包括生長和修剪/退化。血管系統的失調或功能障礙與多種類型的人類疾病相關。

血管生長主要受血管生成控制，血管生成是從現有血管中形成新血管的過程，涉及細胞外基質重塑，內皮細胞細胞遷移，增殖和隨后的壁細胞穩定等。該過程由許多血管生成信號因子如VEGF，FGF2，PDGF等調控。VEGFA是一種眾所周知的促血管生成因子，它控制血管發生和血管生成，并在胚胎發育，生理和病理條件下維持血管穩定性。 VEGFA信號傳導的激活導致下游信號的激活，包括PLCγ和PI3K，兩者都利用膜脂 - 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）介導信號轉導并發揮其血管生成作用。

VEGFA誘導cds2缺陷斑馬魚的血管退化

與血管發生和血管生成同樣重要，血管退化也在胚胎發育和組織穩態中起重要作用。它控制透明血管的消除和視網膜/腦血管的成熟。血管退化也發生在成人黃體溶解等過程。一般來說，組織中缺乏VEGFA是血流停止，內皮細胞凋亡和隨后內皮細胞消退的重要原因。此外，DLL4 / Notch信號通路激活通過誘導血管收縮和中斷血流促進視網膜血管退化，Wnt信號轉導因子（β-catenin，Lef1，Evi / Wls或Rspo3）的丟失導致視網膜內皮細胞增殖減少和血管退化。

CDS2內皮特異性敲除小鼠的血管退化

CDP-二酰基甘油（CDP-DAG）合成酶-2（CDS2）是一種利用磷脂酸（PA）產生CDP-DAG的酶，負責磷脂的再循環，包括磷脂酰甘油（PG），磷脂酰肌醇（PI）及其它們的衍生物【如 心磷脂（CL），PIP2和磷脂酰肌醇（3,4,5） - 三磷酸（PIP3）】。果蠅感光細胞中CDS的破壞限制了PIP2可用性和PLC介導的信號傳導，導致光響應幅度降低。CDS的缺失還會降低PI和PI衍生的PIP3水平，從而導致中性脂質的積累以及果蠅中細胞和器官大小的減少。

PI-PIPs代謝涉及CDS2缺陷血管退化過程

脊椎動物有兩個CDS基因，即CDS1和CDS2，它們都能調節培養的人體細胞中脂滴的生長和脂肪細胞的發育。之前在斑馬魚模型中的研究表明，cds2在內皮細胞中具有豐富的mRNA表達，在血管形態發生中起重要作用。 cds2突變體顯示降低的VEGFA信號傳導活性和低效的血管生成表型，其可以通過遞送含有PIP2的脂質體來回補表型，表明磷酸肌醇的再循環對于血管生成是必需的。

模型

在這項研究中，研究人員報告了意外的觀察結果，即VEGFA刺激促進CDS2缺陷內皮細胞的血管退化。沒有CDS2控制的磷酸肌醇代謝途徑，VEGFA-PLCγ信號軸水解PIP2，導致PIP3和FOXO1核積累/活化的耗盡，從而引發血管生成內皮的逆向遷移。重要的是，這些觀察和機制在斑馬魚和小鼠中都是保守的。因此，VEGFA刺激的結果可以從促進新血管形成轉變為誘導血管退化，其取決于特定的內皮代謝狀態和信號傳導的相互交流。

研究背景

內皮細胞對信號刺激的反應對于血管形態發生，體內平衡和功能至關重要。幾十年來，血管內皮生長因子-α（VEGFA）一直被認為是脊椎動物發育，生理和病理狀況中的促血管生成因子。